Lymphocyte P-glycoprotein variability in healthy individuals / Variabilidad de la glicoproteína P linfocitaria en una población sana

The aim of the present work was to describe the distribution of lymphocyte P-glycoprotein activity on a population of healthy individuals, taking also into account sex and age. P-glycoprotein activity in lymphocytes was measured by the Rhodamine 123 efflux assay using flow cytometry, in the presence and absence of verapamil, a P-glycoprotein inhibitor. We obtained a range of P-glycoprotein activity from 1.04 to 3.79. The distribution of the activity in the population studied was better described by a bimodal model, according with the Kolmogorov-Smirnov test. The frequency adjusted to the following equation: F = 0.70 N (2.11; 0.43) + 0.30 N(3.29; 0.26), in which 0.70 and 0.30 represented the proportion of each group, and 0.43 and 0.26 were the standard deviations of the activity of each group, respectively. The study of the relationship between subjects´ age and P-glycoprotein activity showed no statistical significance. When healthy volunteers were separated according to sex, similar distributions were observed, although for men an increase in proportion of higher P-glycoprotein function group was observed. The variability observed in the population studied was important, with some volunteers with very scarce activity and some with a fourfold higher activity. Characterization of P-glycoprotein functionality in the population represents a useful contribution to the beginning of pharmacological treatments that consider its effect on pharmacokinetics and pharmacodynamics of individualized patients.

El objetivo del presente trabajo fue describir la distribución de la actividad de la glicoproteína P linfocitaria en una población de individuos sanos, considerando a su vez el sexo y la edad. La funcionalidad de la glicoproteína P fue determinada mediante el ensayo de eflujo de Rodamina 123, en presencia y ausencia de verapamilo, un inhibidor competitivo de este transportador, determinando la fluorescencia intracelular remanente mediante citometría de flujo. Obtuvimos un rango de actividades de entre 1.04 y 3.79. La distribución de la actividad en la población evaluada se ajusta a un modelo bimodal, según el test de Kolmogorov-Smirnov. La frecuencia ajusta a la siguiente ecuación: F = 0.70 N (2.11; 0.43) + 0.30 N (3.29; 0.26) donde 0.70 y 0.30 representan las proporciones de cada grupo, mientras que 0.43 y 0.26 corresponden al desvío estándar de la actividad de cada grupo respectivamente. Al estudiar la correlación entre la edad de los sujetos y la función de la proteína, no se observaron diferencias significativas. Cuando los individuos fueron clasificados en función del sexo, las distribuciones obtenidas fueron semejantes, aunque para los varones se observó un aumento en la proporción de individuos con alta actividad. La variabilidad observada fue importante, comprendiendo individuos con escasa actividad y otros que presentaron una actividad hasta cuatro veces mayor. La caracterización de la función de la glicoproteína P en la población representa una contribución indispensable para el desarrollo de tratamientos farmacológicos personalizados que consideren el efecto de dicho transportador en la farmacocinética y farmacodinámica de cada paciente.

Monitoreo terapéutico de drogas en el tratamiento de la infección por VIH / Therapeutic drug monitoring in the treatment of HIV infection

El monitoreo terapéutico de drogas (MTD) se ha propuesto como un medio para optimizar la respuesta a la terapia antirretroviral de gran eficacia (TARGA) en la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Los fármacos inhibidores de la proteasa (IP) y los inhibidores no-nucleosídicos de la transcriptasa inversa (INNTR) nevirapina y efavirenz han mostrado una buena relación entre la concentración plasmática y los efectos terapéuticos o tóxicos. La evidencia acumulada favorece el uso del MTD en el manejo de la toxicidad debida al tratamiento con ARV. Aunque los resultados preliminares mostrados como parate del ensayo ATHENA aportaron evidencias de los beneficios del MTD en pacientes no tratados que iniciaban su terapia con indivavir o nelfinavir, no se han llevado a cabo suficientes ensayos controlados randomizados que evalúen la utilidad del MTD en la terapéutica antirretroviral.

Variabilidad farmacocinética de oxcarbazepina en pacientes epilépticos / Pharmacokinetic variability of oxcarbazepine in epileptic patients

The aim of this study was to analyze the population pharmacokinetics of oxcarbazepine (OCBZ) measuring the serum level of its active metabolite, monohydroxylated oxcarbazepine (MHD). We studied a group of patients with symptomatic and cryptogenic epilepsy treated with OCBZ monotherapy orally, at least for 3 weeks. The mean doses, age and weight of the patients were 17.9 +/- 7.8 mg/kg/day, 35.6 +/- 16.4 years and 70.3 +/- 19.2 kg, respectively. Blood samples were taken before the first morning dose of OCBZ and MHD levels were determined by HPLC. A linear relationship was found between OCBZ dose and MHD serum level (r = 0.844, p < 0.001). The MHD serum concentration (mg/l) can be predicted as 0.85 x OCBZ dose (mg/kg). There was a significant correlation between observed and predicted MHD concentrations for each patient. The mean MHD clearance (Cl/F) calculated was 4.05 +/- 1.69 l/h, with a coefficient variation of 41%. It was independent of dose, age and weight and followed a non normal distribution. The half-life of MHD was 10.50 +/- 3.17 hours. The influence of other antiepileptic drugs on MHD pharmacokinetics was analyzed by comparing the Cl/F medians from groups of patients receiving concomitant drugs with OCBZ monotherapy group where no significant differences were found. The results can be used to estimate a priori OCBZ doses, in order to individualize the treatment.

Efecto del nitrato de plomo en aurículas aisladas de rata / Effects of lead nitrate on isolated rat atria

El (NO3)2 Pb demostró un efecto bradicardizante en la aurícula aislada de rata. Este efecto es una respuesta irreversible, ya que persiste luego de una serie de lavados del tejido. La curva de frecuencia respuesta estimulando el nervio cardioacelerador se encuentra desplazada hacia la derecha. El estudio de la liberación de NA tritiada inducida por ClK demostró que el plomo antagoniza la liberación de tipo exocitótico, sin modificar la liberación espontánea de este neurotransmisor. El efecto bradicardizante de este metal pesado se vio antagonizado por un incremento de Ca**2+ en el medio (Ca**2+ = 5.2 mM). Se concluye que los mecanismos que requieren calcio en el sistema neuroefector simpático de la aurícula de rata serían los afectados por la presencia de plomo

La N-2 cloroetil N-etil-2-bromobencilamina (DSP4) aumenta la liberacion de eH- noradrenalina producida por despolarizacion del terminal nervioso / N-2 chloroethyl N-2-bromobenzylamine (DSP4) increases the 3H- noradrenaline release evoked by nerve despolarization

La administración intraperitoneal del DSP4 en roedores adultos, inhibe la captación de la 3H-NA exógena y reduce el contenido endógeno de NA en el sistema nervioso central y en la captación noradrenérgica desipramina, con el precursor de la NA, la 1-dopa o con inhibidores de la MAO B, previene los efectos neurotóxicos del DSP4. Con el objeto de investigar el mecanismo por el cual DSP4 reduce el contenido endógeno de NA, la liberación del neurotransmisor inducida por despolarización con K+, fue estudiada en cortes de la corteza cerebral de la rata, un tejido sensible a la acción neurotóxica del DSP4. La incubación con DSP4 (10 micromol/1) indujo un aumento de la liberación de NA espontánea y la inducida por estimulación con el K+. En medio libre de Ca++ sólo se incrementó la liberación espontánea. La potenciación de la liberación de NA inducida por el K+ parece estar relacionada con los mecanismos alfa2 adrenérgicos, dado que no se observa aditividad entre la potenciación producida por el antagonista alfa 2 yohimbina y el DSP4. Sin embargo, esta potenciación a través de mecanismos presinápticos no parece estar involucrada en la depleción desarrollada por el neurotóxico, dado que los tratamientos realziados con drogas con afinidad adrenérgicas son ineficaces para previnir la depleción noradrenérgica por el DSP4 en la corteza cerebral. Los resultados obtenidos en el conducto deferente avalan esta hipótesis, dado que en este tejido resistente al efecto deplecionante del DSP4, el compuesto t